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G-Protein-gekoppelter Rezeptor


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Der Begriff G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (kurz GPCR ) wird in der Molekularbiologie für membranständige Rezeptoren verwendet deren Signaltransduktionsmechanismus an eine Aktivierung GTP-bindender Proteine (kurz G-Proteine ) gekoppelt ist. Sie sind Zielstrukturen für Hormone wie Adrenalin oder Glucagon und Neurotransmitter wie Serotonin und Acetylcholin . Ebenso sind sie für die Verarbeitung Licht- und Geruchsreizen verantwortlich.

Inhaltsverzeichnis

Struktur

Dreidimensionale Struktur des G-Protein-gekoppelten Rezeptors Rhodopsin

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gehören der Superfamilie der Rezeptoren (7TM) an deren charakteristisches Merkmal sieben Helices sind. Die dreidimensionale Strukturaufklärung des ersten Rezeptors dem Rhodopsin gelang im Jahr 2000 mit Hilfe Röntgenstrukturanalyse.

Rezeptoraktivierung

Die Aktivierung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors ist mehrstufiger Prozess der die Bindung eines Liganden die Bindung und Abdissoziation eines G-Proteins einschließt dabei den Gesetzen der Thermodynamik unterliegt.

Ligandenbindung

Abhängig von der Art des Liganden erfolgt die Bindung an den Rezeptor A ) an seine extrazellulären transmembranären oder intrazellulären

  • Amine (z.B. Adrenalin Histamin und Serotonin ) Nucleotide (z.B. ATP ) Eikosanoide (z.B. Prostacyclin) und einige Lipide (z.B. Ceramide) binden an transmembranäre Bindungsstellen Rezeptoren (Abb. B ).
  • Neuropeptide (z.B. Oxytocin und Vasopressin ) besetzen mehrere transmembranäre und extrazelluläre Bindungsstellen Rezeptoren gleichzeitig (Abb. C ).
  • Proteinasen (z.B. Thrombin und Trypsin ) spalten extrazelluläre Bestandteile ihres Rezeptors ab D ).
  • Peptidhormone (z.B. Glucagon ) binden primär an extrazelluläre Domänen des Nach einer Konformationsänderung des Rezeptors erfolgt eine Bindung des Peptidhormons an transmembranäre Bindungsstellen (Abb. E ).
  • Einige kleine Neurotransmitter (z.B. Glutamat ) binden ausschließlich an extrazelluläre Domönen von Rezeptoren (Abb. F ).

Bindung des G-Proteins

Im inaktiven Zustand bindet an die Domäne des Rezeptors ein aus drei Untereinheiten β und γ) bestehendes G-Protein von denen 20 verschiedene bekannt sind. Der Rezeptor zeigt eine Selektivität für ein (z.B. β 1 -Adrenozeptor: G s ) oder mehrere (z.B. β 2 -Adrenozeptor: G s und G i/o ) G-Proteine.

Aktivierung der G-Proteine

Wird der Rezeptor durch einen Liganden ( Agonist ) so ändert sich die Konformation des und das nun aktivierte G-Protein kann unter in seine Untereinheiten abdissoziieren.

Die abdissoziierten Untereinheiten des G-Proteins sind die weitere Signaltransduktion verantwortlich. Je nach Untereinheit weitere zell- oder membranständige Proteine aktiviert oder So modulieren die α-Untereinheiten der G s/olf die Aktivität der Adenylylcyclase während α-Untereinheiten der q/11 -Proteine die Phospholipase C aktivieren. Diese Enzyme dann an der Bildung eines Second messengers beteiligt.

Agonismus: Arten der Aktivierung

Amzumerken sei dass ein Rezeptor im also in Abwesenheit eines agonistisch wirksamen Liganden inaktiv sein muss. Er befindet sich vielmehr thermodynamischen Gleichgewicht zwischen inaktiven und aktiven Zustand. Anbindung eines Agonisten verschiebt das Gleichgewicht in Richtung aktiver während inverse Agonisten das Gleichgewicht in Richtung Zustand verschieben.

Regulierung der Rezeptorfunktion

Die durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelten Effekte nach längerer Zeit der Aktivierung ab. Eine dieser Down-Regulierung spielt dabei die Phosphorylierung intrazellulärer Domänen Rezeptors durch Proteinkinasen.

Phosphorylierung durch cAMP-abhängige Kinasen

cAMP-abhängige Proteinkinasen (wie z.B. Protrinkinase A) in Gegenwart von cAMP den Rezeptor. Dies ist somit eine Feed-Back-Mechanismus da G s -Proteine nach Rezeptoraktivierung zu einer Erhöhung der führen.

Phosphorylierung durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen

G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (kurz GRKs ) phosphorylieren selektiv aktivierte Rezeptoren.

Folgen der Phosphorylierung

  • Translokation : Entfernung des phosphorylierten Rezeptors von der ins Zellinnere (= Langzeitregulation).
  • Verknüpfung mit Arrestin : Durch Bindung von Arrestin an den Rezeptor wird eine Anbindung der G-Proteine verhindert Kurzzeitregulation).



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