Czolgosz lehnte die römisch-katholischen Anschauungen seiner Familie ab und geriet oft in Streit mit seiner Stiefmutter. Dadurch er sich immer weiter von seiner Familie. wurde ein Anhänger von Emma Goldman und besuchte viele ihrer öffentlichen Reden. diesem Einfluss entstand bei Czolgosz eine starke für die Idee des Anarchismus . Am 29. Juli 1900 verübte der italienische Anarchist Gaetano Bresci ein Attentat auf den italienischen König I.. Dieses Attentat beinflusste Czolgosz stark. Er daraufhin den amerikanischen Präsidenten zu töten.
Im August 1901 fuhr er nach Buffalo New York und mietete sich in der Nähe Pan-Amerikanischen Ausstellung ein. Nachdem er sich am 2. September einen Revolver gekauft hatte sah er Präsident McKinley am 5. September eine Rede halten. Am 6. September 1901 konnte Czolgosz nach einer Rede des im Temple of Music nahe genug an McKinley herankommen. Den hatte er unter einem Taschentuch versteckt und stand in einer Reihe mit vielen Zuschauern McKinley's Hand schütteln wollten. Obwohl der Präsident 50 Leibwächtern beschützt wurde gelang es Czolgosz Schüsse aus seinem Revolver abzufeuern. Die Leibwächter ihn sofort zu Fall und hätten Czolgosz gelyncht wenn der schwerverwundete Präsident sie nicht abgehalten hätte ( Go easy with him boys! ). Der Präsident war von beiden Schüssen worden und starb am 14. September 1901 an den Folgen des Attentates.
Nach einer relativ kurzen Verhandlung wurde Czolgosz zum Tode durch den elektrischen Stuhl verurteilt und am 31. Oktober 1901 hingerichtet. Seine letzten Worte waren der nach:
I killed the President because he was enemy of the good people — the working people. I am not sorry for crime.