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RNA-Interferenz: Häckseln und Schneiden im Dienst der Zellgesundheit

27.09.2005 - (idw) Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt (Main)

Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2006 geht an Craig Mello und
Andrew Fire/ Hoch dotierter Nachwuchspreis erstmals ausgeschrieben FRANKFURT. Der Biochemiker Prof. Dr. Craig C. Mello (44), Howard Hughes
Medical Institute an der Massachusetts Medical School in Worcester, USA, und
der Biologe Prof. Dr. Andrew Z. Fire (46), School of Medicine der Stanford University, Kalifornien, USA, erhalten den mit insgesamt 100.000 Euro dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2006 für die Entdeckung so genannter
nicht-kodierender doppelsträngiger siRNAs (small interfering
Ribonucleinacid), auch bekannt als Mittler der RNA-Interferenz (RNAi). Dies
beschloss der wissenschaftliche Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung. In
der Begründung heißt es: "Die RNA-Interferenz ist eine vergleichsweise
einfache und universelle Methode, um einzelne Gene abzuschalten, indem ihre
Boten-RNA über einen komplexen Mechanismus mit Hilfe von doppelsträngigen
kleinen RNA-Molekülen gezielt abgebaut wird. Sie ist in den vergangenen
Jahren zu einem unverzichtbaren Werkzeug der Grundlagenforschung geworden
und hat bereits jetzt einen unschätzbaren Beitrag zum Verständnis
molekularer und damit auch medizinisch relevanter Zusammenhänge geschaffen.
Andrew Fire und Craig Mello haben mit ihrer Arbeit hierfür die Grundlagen
geschaffen."

Fire und Mello entdeckten mit der RNA-Interferenz ein universelles System
der Genregulation. Das Verfahren kann prinzipiell auf jede RNA-Sequenz
angewendet werden und stellt damit ein ideales Werkzeug dar, zelluläre Gene
für die funktionelle Genomanalyse gezielt vorübergehend abzuschalten, um
deren Funktion zu verstehen. Die Einsatzmöglichkeiten dieser Methode sind so
vielfältig, dass die Fachzeitschrift "Science" die von Mello und Fire
entdeckten siRNAs im Dezember des Jahres 2002 als "Durchbruch des Jahres"
feierten.

Der Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis, der am 14. März 2006 in der
Frankfurter Paulskirche verliehen wird, gehört zu den höchsten und
international renommiertesten Auszeichnungen, die in der Bundesrepublik
Deutschland auf dem Gebiet der Medizin vergeben werden.
Zum ersten Mal wird am 14. März 2006 auch der mit 60.000 Euro dotierte Paul
Ehrlich-Nachwuchspreis vergeben. Der in diesem Jahr erstmals ausgeschriebene
Preis zeichnet Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler, die das
40. Lebensjahr noch nicht vollendet haben, für hervorragende biomedizinische
Forschung an deutschen Forschungsinstitutionen aus.

Bedeutung von RNA-Interferenz
Das Erbgut jeder tierischen und pflanzlichen Zelle enthält Tausende von
Genen. Damit immer nur diejenigen Gene in Proteine übersetzt werden, die
jeweils benötigt werden, bedient sich die Zelle verschiedener
Schutzmechanismen. Diese regulieren effektiv, welche Gene in Boten-RNA
umgeschrieben werden, die als Blaupause für die Proteinsynthese durch die
zellulären Proteinfabriken, die Ribosomen, dient. Doch nicht nur
körpereigene Gene müssen je nach Entwicklungsstadium und Zellfunktion
stillgelegt werden. Wichtiger noch ist es, dass die Zelle schädliche Gene,
zum Beispiel Gene von Krankheitserregern, abfängt und inaktiviert. Hierzu
hat sie im Laufe der Evolution effektive Sicherheitssysteme entwickelt,
darunter die 1998 von Craig Mello und Andrew Fire entdeckte RNA-Interferenz.
Fast alle pflanzlichen und tierischen Zellen nutzen diesen
Schutzmechanismen, um die RNA-Abschriften von potenziell gefährlichen Genen
zu zerstören, bevor diese in Proteine übersetzt werden können. Mit Hilfe von
RNA-Interferenz reguliert die Zelle darüber hinaus die Aktivität normaler
Gene im Verlauf von Wachstum und Entwicklung, denn in einer Muskelzelle sind
beispielsweise andere Gene aktiv als in einer Nervenzelle.

Wie funktioniert RNA-Interferenz?
Bei der RNA-Interferenz verhindert die Zelle die Expression eines Gens,
indem sie kleine doppelsträngige RNA-Moleküle (siRNA) bildet. Diese
entstehen, wenn ein Enzym namens Dicer (Häcksler) längere doppelsträngige
RNA-Moleküle - virale RNA-Moleküle, regulatorische RNA-Sequenzen oder von
außen in die Zelle eingeführte synthetische RNAs - in Fragmente von
einheitlicher Länge (21 bis 23 Basenpaare) zerschneidet. Alle diese
RNA-Schnipsel werden dann in ihre beiden Einzelstränge zerlegt. Je einer
davon verbindet sich daraufhin mit Proteinen zum so genannten
RNA-induzierenden Silencing Complex (RISC). Dieser Komplex fängt Boten-RNAs
mit komplementären Abschnitten ein. Passt deren Sequenz ziemlich perfekt zur
Vorlage, wird das gefangene Boten-RNA-Molekül durch ein als Slicer (Hobel)
bezeichnetes Enzym des RISC-Komplexes in der Mitte zerschnitten und damit
unbrauchbar gemacht. Das von dieser Boten-RNA kodierte Protein kann dadurch
nicht mehr gebildet werden. Passt die gefangene Boten-RNA nur teilweise zur
Sequenz der im RISC eingebundenen siRNA, hält RISC die Boten-RNA lediglich
fest. Dadurch bleiben die Ribosomen bei der Proteinsynthese auf der
Boten-RNA stecken und bilden ebenfalls kein funktionierendes Protein. Je
nach siRNA kann demnach die Proteinsynthese bestimmter Gene komplett
ausgeschaltet werden. Dies gilt auch für siRNA, die von außen in die Zelle
eingebracht wird. "Und hierin liegt das große Potenzial der RNA-Interferenz
für die medizinische Anwendung", erläutert Prof. Dr. Bernhard Fleckenstein,
Leiter des Instituts für Klinische und Molekulare Virologie der Universität
Erlangen-Nürnberg, und Mitglied des Paul Ehrlich-Stiftungsrates. "Denn durch
die Synthese von bestimmten RNA-Doppelstrangketten kann man genau festlegen,
welche Ziel-Boten-RNA zerstört werden soll."

Therapeutisches Potenzial
So gelang es internationalen Forscherteams beispielsweise, durch
Einschleusung definierter siRNA-Moleküle in Kulturen menschlicher Zellen die
Ausbreitung von Viren, darunter der Erreger von Aids, Kinderlähmung und
Hepatitis C, zumindest zeitweise zu unterbinden, indem sie die Produktion
viraler Proteine hemmten, die für die Vermehrung der Krankheitserreger
unentbehrlich sind. Doch noch ist der Weg bis zur therapeutischen Anwendung
der RNA-Interferenz beim Menschen weit. Denn während sich der hemmende
Effekt der siRNAs beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans und bei Pflanzen
über den gesamten Organismus ausbreitet, ist dieser bei Säugern und damit
auch beim Menschen lokal begrenzt. Wie sich siRNA gezielt an den Wirkort
bringen lassen, ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung.

Die Paul Ehrlich-Stiftung
Die Paul Ehrlich-Stiftung ist eine rechtlich unselbstständige Stiftung der
Vereinigung von Freunden und Förderern der Johann Wolfgang
Goethe-Universität Frankfurt am Main e.V. Ehrenpräsident der 1929 von Hedwig
Ehrlich eingerichteten Stiftung ist der Bundespräsident, der auch die
gewählten Mitglieder des Stiftungsrates und des Kuratoriums beruft. Der
Vorsitzende der Vereinigung von Freunden und Förderern ist gleichzeitig
Vorsitzender des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung. Dieses Gremium,
dem 14 national und international renommierte Wissenschaftler aus fünf
Ländern angehören, entscheidet über die Auswahl der Preisträger. Der
Präsident der Johann Wolfgang Goethe-Universität ist qua Amt Mitglied des
Kuratoriums der Paul Ehrlich-Stiftung. Finanziert wird der Preis je zur
Hälfte durch zweckgebundene Spenden von Unternehmen und dem
Bundesgesundheitsministerium.

Weitere Hintergrundtexte zur Entdeckung der RNA-Interferenz durch die beiden

Preisträger, Lebensläufe, ausgewählte Publikationen, Publikationsliste und
Bilder der Preisträger erhalten Sie in der Pressestelle der Paul
Ehrlich-Stiftung (c/o Dr. Monika Mölders, Telefon: 06238/982783 oder
069/798-23266, Telefax: 06238/982784, E-Mail:
Paul-Ehrlich-Stiftung@pvw.uni-frankfurt.de).
Weitere Informationen: http://genome-www.stanford.edu/group/fire http://www.hhmi.org/research/investigators/mello.html
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