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Neue Perspektiven in der Behandlung der Hemmkörper-Hämophilie mit NovoSeven® -Aktuelles vom GTH-Kongress 2009 in Wien

11.02.2009 - (idw) Novo Nordisk Pharma GmbH

Die Behandlungsmöglichkeiten und die Lebensqualität von Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie haben sich in den letzten Jahren zunehmend verbessert. Dazu hat insbesondere die Therapie mit rekombinantem aktiviertem Faktor VII (NovoSeven®) beigetragen. Seit kurzem steht er als raumtemperaturstabile Formulierung mit weiteren bedeutsamen Verbesserungen zur Verfügung. In einer Meta-Analyse wurde die überlegene Wirksamkeit von rFVIIa bei der Behandlung von Gelenkblutungen belegt. Über diese Themen berichteten inter¬nationale Experten auf einem von Novo Nordisk unterstützten Satellitensymposium im Rahmen der 53. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) in Wien. Rekombinanter aktivierter Faktor VII ist seit 1996 in der EU zugelassen und unter anderem indiziert zur Behandlung von Blutungen und zur Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit chirurgischen oder invasiven Eingriffen bei Patienten mit angeborener Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern gegen Blutgerinnungsfaktoren VIII oder IX, aber auch bei Patienten mit erworbener Hämophilie.1 Laut Dr. Angela Huth-Kühne (Heidel¬berg), der Vorsitzenden des Symposiums, hat die kontinuierliche Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten und Therapiestandards für Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie in den vergangenen Jahren zu einer konstanten Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und deren Angehörigen geführt. Wichtige Meilensteine dieser Entwicklung waren die Zulassungserweiterung von rFVIIa auf die Einzelgabe-Therapie (1 x 270 µg/kg Körpergewicht [KG]) im Jahr 2007 und - ganz aktuell - die Einführung der raumtemperaturstabilen Formulierung von rFVIIa im Februar dieses Jahres.

Neue Formulierung von rFVIIa ermöglicht komfortablere Behandlung
Laut Dr. Robert Klamroth (Berlin) bringt die neue raumtemperatur¬stabile Formulierung von rFVIIa den Patienten, die bei akuten Blutungen auf eine rasche Gabe von rFVIIa angewiesen sind, vor allem im Bereich der Selbstbehandlung deutlich mehr Komfort. Sie ermöglicht es, rFVIIa im Fall einer Blutung jederzeit - auch unterwegs - rasch und effektiv anzuwenden.
Die raumtemperaturstabile Formulierung ersetzt die bisherige Formulierung von rFVIIa. Während diese im Kühlschrank gelagert werden musste, braucht die neue Formulierung nicht gekühlt zu werden, sondern bleibt bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu zwei Jahre stabil.1 Wie Klamroth erläuterte, wird die Raum¬temperaturstabilität durch Zugabe von Methionin als Antioxidanz erreicht. Desweiteren enthält die neue Formulierung Sucrose als Stabilisator und dem Lösungsmittel wurde Histidin als Puffersubstanz zugesetzt. Das neue Präparat ist bioäquivalent und besitzt vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften wie die Vorgängerformulierung.2 Zudem zeigten Tests unter Lagerbe¬dingungen bei erhöhten Temperaturen (bis zu 70°C, 12 Stunden)3 sowie nach simulierten Lösungsmittel-Verwechslungen4, dass sich rFVIIa in der neuen Formulierung auch unter diesen Bedingungen sehr stabil verhält.
Darüber hinaus bietet der neue rFVIIa weitere bedeutsame Vorteile: Da die Konzentration der rekonstituierten Lösung bei der raumtemperaturstabilen Formulierung im Vergleich zur Vorgänger-Formulierung erhöht ist, ist das Injektionsvolumen bei dem neuen Präparat um 40% reduziert. Daneben liegt rFVIIa nun in ganzzahligen Dosisstärken von 1, 2 und 5 mg vor, die die Berechnung des Injektionsvolumens deutlich erleichtern.

Registerdaten belegen Nutzen einer frühen Behandlung mit rFVIIa
Wie wichtig eine möglichst frühzeitige Behandlung von Blutungen bei Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie ist, wird durch Daten aus dem internationalen Register HemoRec belegt, die von Dr. Peter Salaj (Prag, Tschechische Republik) vorgestellt wurden. Bei HemoRec handelt es sich um ein internationales akademisches Projekt, an dem hämatologische Zentren in fünf osteuropäischen Ländern (Tschechische Republik, Polen, Ungarn, Slowakei und Slowenien) beteiligt sind. Die Daten liefern interessante Erkenntnisse über die Behandlung von Blutungen bei Hemmkörper-Patienten und unterstreichen die Bedeutung eines frühen Therapiebeginns und einer adäquaten Dosis.
Salaj präsentierte Daten von 15 erwachsenen Patienten mit Hemm¬körper-Hämophilie A aus der Tschechischen Republik, die im Rahmen des Registers ausgewertet wurden. Bei diesen Patienten traten ins¬gesamt 128 Blutungsepisoden auf, die mit rFVIIa behandelt wurden.5
Die Auswertung der Ergebnisse weist auf den sehr hohen Stellenwert eines frühen Behandlungsbeginns hin, d. h. es zeigten sich signifi¬kante Unterschiede in Abhängigkeit davon, ob die Therapie innerhalb von zwei Stunden eingeleitet wurde oder erst danach. Ein wichtiges Kriterium zur Beurteilung der Therapieeffektivität ist der prozentuale Anteil von Nachblutungen, definiert als erneute Blutung an der gleichen Stelle innerhalb von 48 Stunden nach Hämostase: Wurde die Therapie innerhalb von zwei Stunden gestartet, lag dieser Anteil bei nur 5,2%, während er auf 13,7% anstieg, wenn bis zur ersten Injektion mindestens zwei Stunden vergangen waren.5

Weniger Nachblutungen bei hoher initialer rFVIIa-Dosis
Als zweitwichtigsten Faktor für die Effektivität nannte Salaj die Dosis der ersten rFVIIa-Injektion. Auch diese zeigte deutliche Auswirkungen auf den Anteil an Nachblutungen. Bemerkenswert ist der Zusammen¬hang zwischen der Häufigkeit von Nachblutungen und der initialen Dosis in Abhängigkeit von der Dauer bis zum Therapiebeginn: Wenn die Behandlung innerhalb von zwei Stunden begonnen wird, hat die rFVIIa-Dosis nur wenig Auswirkungen auf die Häufigkeit von Nachblutungen. Beträgt die Dauer bis zum Therapiebeginn hingegen zwei oder mehr Stunden, zeigt sich eine deutliche Abhängigkeit der Blutungshäufigkeit von der initialen Dosis. So kam es bei Patienten, die erst mindestens zwei Stunden nach Blutungsbeginn behandelt wurden, zu weniger Nachblutungen, wenn sie eine hochdosierte Einzelgabe rFVIIa erhielten: Lag die Dosis unter 120 µg/kg KG, betrug der Anteil an Nachblutungen 15,8%, während bei rFVIIa-Dosen über 250 µg/kg KG keine Nachblutungen auftraten. Darüber hinaus war die initiale hochdosierte rFVIIa-Einzelgabe mit einer Abnahme der zur Blutungsstillung benötigten rFVIIa-Gesamtdosis assoziiert.5
Wie Salaj resümierte, ist ein früher Therapiebeginn (innerhalb von 2 Stunden) der wichtigste Faktor für eine effektive Behandlung von Blutungsepisoden und erlaubt eine signifikante Reduktion der Zahl der Injektionen und der damit verbundenen Therapiekosten. Wenn die Be¬handlung erst mit zeitlicher Verzögerung (über 2 Stunden) begonnen werden konnte, erwies sich eine höher dosierte initiale Einzelgabe von rFVIIa (> 250 µg/kg KG) als effektiver im Vergleich zu mehrfachen Injektionen mit niedrigerer Dosis. Der Einsatz höher dosierter Einzel¬gaben von rFVIIa führte zu signifikant weniger wiederholten Blutungs¬episoden und einem signifikanten Rückgang des Gesamtverbrauchs im Vergleich zu einer Behandlung mit initial niedrigeren Dosen
(< 120 µg/kg KG), die mehrfache Injektionen erfordert.5

Meta-Analyse zeigt überlegene Wirksamkeit von rFVIIa bei der Behandlung von Gelenkblutungen
Bei Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie werden akute Blutungen in der Regel mit sogenannten Bypass-Präparaten wie rFVIIa oder aktiviertem Prothrombin-Komplexkonzentrat (aPCC) behandelt. Wie Maarten Treur (Rotterdam, Niederlande) erläuterte, wurde bislang kontrovers diskutiert, welches das Mittel der Wahl für eine optimale Bedarfsbehandlung darstellt. Mehrere klinische Studien zeigten Unterschiede in der Wirksamkeit verschiedener Wirkstoffe und Dosierungsregimes. Um die Daten dieser Studien einheitlich auszu¬werten, wurde eine Bayesische Meta-Regressionsanalyse6 durchge¬führt, in der die Wirksamkeit von rFVIIa und aPCC in der Bedarfs¬behandlung von Patienten mit angeborener Hämophilie mit Hemmkörper verglichen wurde. Die Ergebnisse dieser Analyse belegen erstmals eine signifikante Überlegenheit von rFVIIa gegenüber aPCC.
Wie Treur berichtete, gingen in die Analyse die Daten von 17 Studien zur Therapie mit rFVIIa oder aPCC ein, die aufgrund einer systemati¬schen Literaturrecherche gefunden wurden. In diesen Studien sind insgesamt über 2.000 Gelenkblutungen dokumentiert. In dem Regressionsmodell wurde die Wirksamkeit einer Mehrfachdosis von rFVIIa (90 µg/kg KG in 3-stündigen Intervallen) mit der einer Standard¬dosis von aPCC (75 E/kg KG in 12-stündigen Intervallen) verglichen.6
Die Auswertung ergab, dass die Art der Medikation in Verbindung mit der Dosis einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung hat. Für rFVIIa wurde ermittelt, dass nach 12, 24 und 36 Stunden 66%, 88% bzw. 95% der Blutungen erfolgreich gestillt werden konnten. Hingegen traf dies für die Gabe von aPCC nur für 39%, 62% und 76% der Blutungen zu. In Sensitivitätsanalysen wurde die Robustheit dieser Ergebnisse bestätigt.6
Laut Treur zeigen diese Daten, dass eine Behandlung mit rFVIIa in einer Standarddosierung Blutungen zu den Zeitpunkten nach 12, 24 und 36 Stunden signifikant wirksamer zu stillen vermag als eine Standardtherapie mit aPCC. Dies bedeutet, dass Gelenkblutungen durch die rFVIIa-Gabe rascher beherrscht werden als mit aPCC.6

Quellen:

Satellitensymposium "Eine neue Perspektive für die Behandlung von Hemmkörper-Patienten", GTH Kongress 2009, 04. Februar 2009, Wien, Veranstalter: Novo Nordisk Pharma GmbH
1. NovoSeven® Fachinformation, Stand: September 2008.
2. Bysted BV et al. Haemophilia 2007; 13 (5): 527-532.
3. Nedergaard H et al. Clin Ther 2008; 30 (7): 1309-1315.
4. Petersson B et al. Clin Ther 2008; 30 (5): 917-923.
5. Salaj P et al. Haemophilia 2009 (zur Publikation angenommen).
6. Treur M J et al. Haemophilia 2009 (zur Publikation angenommen).

Über rFVIIa
Der Faktor VIIa ist ein natürlich vorkommendes, humanes Serumprotein, das eine Schlüsselrolle im Gerinnungsprozess spielt. Rekombinanter, aktivierter Gerinnungsfaktor VII (rFVIIa) ist ein innovatives biotechnologisches Produkt von Novo Nordisk. Seine Zulassung in der EU umfasst die Behandlung von Blutungen sowie die Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit chirurgischen oder invasiven Eingriffen bei Patienten mit angeborener Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern, bei Patienten mit erworbener Hämophilie, bei Patienten mit angeborenem Mangel des Gerinnungsfaktors VII sowie bei Patienten mit Thrombasthenie Glanzmann, bei denen Antikörper gegen GP IIb/IIIa und/oder HLA nachgewiesen werden können und die nicht auf die Gabe von Thrombozytenkonzentraten ansprechen.

Über Novo Nordisk
Novo Nordisk ist ein pharmazeutisches Unternehmen, das weltweit eine führende Position in der Indikation Diabetes mellitus einnimmt. Novo Nordisk verfügt dabei über die breiteste Produktpalette in diesem Bereich, zu der einige der innovativsten Insulintherapien zählen. Darüber hinaus besitzt Novo Nordisk eine herausragende Stellung in der Therapie von Gerinnungsstörungen, in der Behandlung mit Wachs¬tumshormon und in der Hormonersatztherapie. Das Unternehmen entwickelt, produziert und vermarktet Pharmazeutika und Serviceleistungen, die für Patienten, Ärzte und die Gesellschaft insgesamt einen signifikanten Fortschritt darstellen. Die Konzernzentrale in Dänemark einberechnet, hat Novo Nordisk mehr als 26.500 Beschäftigte in 80 Ländern; die pharmazeutischen Produkte werden in 179 Ländern vertrieben. Novo Nordisk ist an den Börsen in Kopenhagen und London notiert. Die ADRs (American Depositary Receipts) des Unternehmens sind an der Börse in New York unter der Kennung "NVO" gelistet.

Weitere Informationen: http://www.novonordisk.de
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