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Wie Gene zum Schweigen gebracht werden - Viren manipulieren Wirtszellen mit Hilfe körperähnlicher Moleküle

22.04.2010 - (idw) Ludwig-Maximilians-Universität München

Viren haben im Lauf der Evolution eine Vielzahl von Strategien entwickelt, um dem Immunsystem zu entkommen. Ein Forscherteam um den LMU-Virologen Professor Jürgen Haas hat nun einen neuen Mechanismus analysiert, den die Erreger erfolgreich nutzen - der aber auch neue antivirale Therapien liefern könnte. Eine zentrale Rolle spielen hier microRNAs, das sind extrem kurze Abschnitte aus RNA, einer dem Erbmolekül DNA nahe verwandten Nukleinsäure. Sie tragen in vielen Lebewesen wesentlich zur Regulation der Genaktivität bei. "Viren regulieren auf diesem Weg ihre eigene, aber auch die genetische Aktivität der Wirtszellen", sagt Haas. "Weil die menschlichen Zellen selbst microRNAs produzieren, lösen die viralen Moleküle keine Immunantwort aus." Haas und sein Team haben nun in Kooperation mit mehreren nationalen und internationalen Forschergruppen insgesamt 158 Gene identifiziert, die von zwei humanen Krebs verursachenden Herpesviren mit Hilfe von microRNAs reguliert werden. "Unsere Ergebnisse bieten grundsätzliche Einblicke in die noch kaum erforschten Mechanismen der microRNAs", so Haas. "Im konkreten Fall könnten sich die Gene der viralen microRNAs als Angriffspunkte für maßgeschneiderte und dringend benötigte antivirale Medikamente erweisen." (Cell Host and Microbe online, 22. April 2010)

Die Genregulation ist ein elementarer Prozess allen Lebens. Dabei wird genetische Information in der sogenannten Transkription in das Botenmolekül mRNA abgeschrieben, das dann in der Translation als Vorlage für den Bau eines Proteins dient. Proteine wiederum sind die wichtigsten Funktionsträger der Zelle und übernehmen wichtige Aufgaben, etwa als Enzyme oder Transportmoleküle. Weil ein Zuviel oder Zuwenig einzelner Proteine fatale Folgen haben kann, ist die Genexpression streng reguliert. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass sogenannte microRNAs bei fast allen Lebewesen hierbei eine zentrale Rolle spielen. Diese kurzen RNA-Stücke binden jeweils spezifisch an eine mRNA und verhindern so, dass das zugehörige Protein gebildet wird. Nach Schätzungen werden 20 bis 30 Prozent aller menschlichen Gene mit Hilfe von microRNAs reguliert. "Dieses System dient hier der Feinregulation vieler verschiedener Zellfunktionen", sagt Professor Jürgen Haas vom Max von Pettenkofer Institut der LMU München. "Es ist zudem für eine geordnete Gewebeentwicklung essentiell."

Auch Viren nutzen microRNAs zur Regulation ihrer Genexpression. Sie greifen auf diesem Weg aber auch in die genetische Aktivität der Wirtszellen ein. Denn Viren können sich nicht selbst reproduzieren. Sie nisten sich in Wirtszellen ein, deren Stoffwechsel sie zur Produktion neuer Viruspartikel umprogrammieren. "Der Kampf zwischen Erreger und Körperabwehr beginnt deshalb schon unmittelbar nach der Infektion der ersten Zelle", berichtet Haas. "So treibt das Immunsystem eine Zelle, die es als befallen identifiziert hat, in den programmierten Zelltod. Diese sogenannte Apoptose, bei der sich Zellen auf geordnete Weise selbst auflösen, können die Viren oft aber verhindern. Einige Viren führen ihre Wirtszellen zudem sogar in einen Status der unkontrollierten Zellteilung - und können sich auf diesem Weg verstärkt vermehren. Das ist so gefährlich, weil das überschießende Wachstum zu Krebs führen kann, etwa bei bestimmten humanen Herpesviren."

So nisten sich das Epstein-Barr Virus (EBV) und das Kaposi-Sarkom-Assoziierte Herpesvirus (KSHV) chronisch in die B-Zellen des Immunsystems ein. Beide Viren können dabei Tumorerkrankungen auslösen. Weil bekannt war, dass Herpesviren die genetische Information zur Herstellung von microRNA tragen, haben Haas und seine Kooperationspartner nun analysiert, welche Gene im Fall von EBV und KSHV betroffen sind. In einem ersten Schritt haben die Forscher die molekulare Maschine isoliert, mit der microRNAs in der Zelle mRNAs regulieren. Die daran gebundenen mRNAs schließlich wiesen den Weg zu den betroffenen Genen. "Insgesamt 158 Gene konnten wir auf diesem Weg identifizieren", so Haas. "Viele davon kodieren für Proteine, deren Abschaltung für die Viren sicher von Vorteil ist. Das zeigt, wie Viren die Gene der Wirtszellen regulieren. Vor allem aber bieten die viralen microRNAs interessante Zielgene für neue, dringend benötigte antivirale Medikamente. Die Viren würden hier mit ihren eigenen Waffen geschlagen, wenn maßgeschneiderte therapeutische microRNAs an die viralen microRNAs binden - und diese unschädlich machen." (suwe)

Publikation:
"Systematic Analysis of Viral and Cellular MicroRNA Targets in Cells Latently Infected with Human gamma-Herpesviruses by RISC Immunoprecipitation Assay";

Lars Dölken et.al.,
Cell Host and Microbe online, 22. April 2010
Doi: 10.1016/j.chom.2010.03.008

Ansprechpartner:
Professor Jürgen Haas
Max-von-Pettenkofer Institut der LMU
Tel.: 0044 131 242 6859 (22./23.4.2010), 089 / 5160 - 5290 (ab 26.4.2010)
E-Mail: haas@lmb.uni-muenchen.de
Web: http://www.bio.ifi.lmu.de/drittmittelprojekte/ngfn-plus; http://www.baygene.de/pro-dt-3_1a.htm

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