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Fesseln für unbekannte Grippeviren - Forscher aus Berlin und Freiburg lüften Geheimnis um Immunantwort

29.04.2010 - (idw) Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch

Bei einer Infektion mit neuen, dem Körper unbekannten Grippenviren kann das menschliche Immunsystem rasch einen angeborenen Schutzmechanismus gegen die Erreger aktivieren. Dabei spielt ein Protein, kurz Mx genannt, eine wichtige Rolle. Es hindert die Viren daran, sich ungehemmt zu vermehren. Wie, war jedoch bislang unverstanden. Jetzt haben Strukturbiologen vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und Virologen vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene des Universitätsklinikums Freiburg die Struktur des Mx-Proteins zum Teil entschlüsselt und damit klären können, wie das Mx-Protein seine antivirale Wirkung entfaltet (Nature, doi: 10.1038/nature08972)*. Neue Influenzaviren können ohne Vorwarnung immer wieder vom Tier auf den Menschen überspringen, wie die Erfahrungen mit dem H5N1-Vogelgrippevirus oder jüngst mit dem Schweinegrippevirus belegen. Obschon der Mensch meist keine vorbestehende Immunität gegen solche Erreger hat, ist sein Körper den Eindringlingen nicht schutzlos ausgeliefert. Er verfügt über eine rasch mobilisierbare Abwehr, die dafür sorgt, dass sich die Influenzaviren nicht ungehemmt vermehren können.

Ein wesentliches Element dieses Schutzes besteht aus einem körpereigenen Protein, welches eindringende Viren in der Zelle abfängt und daran hindert, Nachkommen-Viren zu produzieren. Unter normalen Umständen ist dieses Schutzprotein Mx (kurz für: Myxovirus-Resistenz) gar nicht in den Zellen vorhanden. Es wird erst kurzfristig nach Bedarf hergestellt, und dann in großen Mengen. Der Befehl zur Herstellung wird durch den natürlichen Botenstoff Interferon vermittelt, der von virusinfizierten Zellen ausgeschieden wird und dem Organismus den Virusbefall ankündigt.

Dieser Interferon-induzierte Schutzmechanismus ist für das Überleben einer Infektion mit Influenzaviren unerlässlich, wie Forscher experimentell dokumentieren konnten. Wie genau das schützende Protein die Virusvermehrung blockiert, war jedoch bisher nur ungenügend verstanden, weil dessen Struktur trotz jahrelanger Anstrengungen von Wissenschaftlern verschiedener Forschungseinrichtungen nicht aufgeklärt werden konnte.

Den Strukturbiologen Oliver Daumke, Song Gao, Susann Paeschke und Joachim Behlke vom MDC in Berlin-Buch ist es in Zusammenarbeit mit den Virologen Otto Haller, Alexander von der Malsburg und Georg Kochs in Freiburg gelungen, wichtige strukturelle Einsichten zu gewinnen und daraus weitreichende Voraussagen zur Wirkungsweise des antiviralen Proteins abzuleiten.

Das Mx Protein ist eine molekulare Maschine, die ihre volle Kraft erst nach Aneinanderlagerung der Einzelmoleküle zu einem hochmolekularen Verbund entfaltet, wobei sich Ringstrukturen ausbilden. Ein zentrales Element der Ringbildung besteht in der besonderen Faltung eines Teils von Mx, der als Stiel (engl. stalk) bezeichnet wird.

Nach der genauen Struktur dieses Stiels wird seit Jahren gefahndet. Die beiden Forschergruppen entschlüsselten nun erstmals die Stalk-Struktur von Mx auf atomarer Ebene. Die jetzt bekannte Struktur erklärt den Aufbau von Mx und erlaubt testbare Voraussagen zur Funktionsweise des antiviralen Moleküls.

Zusammen mit Ergebnissen aus früheren biochemischen Untersuchungen wird jetzt klar, dass Mx mit der Stalk-Struktur eine Art Fußangel bildet, die wichtige Bestandteile des Influenzavirus in der infizierten Zelle fesselt und inaktiviert.

Dass es dennoch bei dem Auftreten neuer Grippeviren zu Epidemien oder gar Pandemien kommen kann, hängt mit der Aggressivität und Massivität dieser Erreger zusammen. Die Forscher sind zuversichtlich, mit ihren neuen Erkenntnissen über das schützende Mx-Protein die Grundlage für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente gegen die gefährlichen Influenzaviren gelegt zu haben. Sie sind ferner sicher, dass die an Mx gewonnenen Erkenntnisse auch das Verständnis für weitere Mitglieder dieser Proteinfamilie erhöhen.

*Structural basis of oligomerisaton in the stalk region of dynamin-like MxA

Song Gao1,2, Alexander von der Malsburg3, Susann Paeschke1, Joachim Behlke1, Otto Haller3, Georg Kochs3, Oliver Daumke1

1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Crystallography, Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany
2Institute for Chemistry and Biochemistry, Free University Berlin, Takustrasse 3, 14195 Berlin, Germany
3Department of Virology, Institute of Medical Microbiology and Hygiene, University of Freiburg, Hermann-Herderstrasse 11, 79104 Freiburg, Germany

Kontakt:

Dr. Oliver Daumke
Max-Delbrück-Centrum für
Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Robert-Rössle-Strasse 10
13125 Berlin
Tel: +49-30-94 06-34 25

Fax: +4930-94 06-38 14
e-mail: oliver.daumke@mdc-berlin.de
http://www.mdc-berlin.de/daumke

Prof. Dr. Otto Haller
Universitätsklinikum Freiburg
Institut für Medizinische Mikrobiologie
und Hygiene; Abteilung Virologie
Hermann-Herder-Str. 11
79104 Freiburg
Phone: +49 761 203 65 34
Fax: +49 761 203 66 26
e-mail: otto.haller@uniklinik-freiburg.de
http://www.virologie-freiburg.de

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