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Neue Antikoagulantien - DGN und DSG kritisieren Beurteilung durch AkdÄ

18.01.2013 - (idw) Deutsche Gesellschaft für Neurologie

Kritischer Kommentar zu den Empfehlungen zum Einsatz der neuen Antikoagulantien Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)

Gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG)

Hans-Christoph Diener: Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Essen
für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG)

Stefan H. Hohnloser: Johann-Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main
Med. Klinik III, Kardiologie Zusammenfassung

Die AkdÄ hat im September 2012 die Empfehlungen zum Einsatz der neuen Antikoagulantien Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) zur oralen Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF) herausgegeben (http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/PDF/OAKVHF.pdf). Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) sind in Teilen nicht mit den Beurteilungen durch die AkdÄ einverstanden und kommentieren diese Empfehlungen im Folgenden kritisch:

1. Die Stellungnahme der AkdÄ berücksichtigt die aktuelle wissenschaftliche Evidenzlage nicht in vollem Umfang.
2. Die Stellungnahme der AkdÄ entspricht in Teilen nicht den Empfehlungen nationaler und internationaler Therapierichtlinien zum Thema Antikoagulation bei Vorhofflimmern, z.B. der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG), der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), der European Society of Cardiology (ESC), der American Heart Association (AHA), des American College of Chest Physicians (ACCP), der Canadian Cardiovascular Society (CCS) oder der Japanischen Gesellschaft für Kardiologie).
3. In der Aktualisierung der ESC-Leitlinien von August 2012 werden die neuen oralen Antikoagulantien (NOAC) favorisiert, weil sie eine bessere Wirksamkeit und Sicherheit bieten und ihre Anwendung praktikabler als Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ist (Camm et al. 2012). Demzufolge sollten die neuen oralen Antikoagulantien bei den meisten Patienten mit Vorhofflimmern anstelle von dosisangepasstem VKA (INR 2,0 3,0) eingesetzt werden. Bei der Wahl einer Substanz sollten Patientencharakteristika, Compliance und Verträglichkeit des Medikaments sowie Kostenüberlegungen in die Entscheidung berücksichtigt werden.
4. Die Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) stellen in ihren aktuellen S3-Leitlinien von September 2012 zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults fest, dass die neuen oralen Antikoagulantien eine Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten darstellen und aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils bei Patienten mit Vorhofflimmern und nach akutem ischämischen Insult oder TIA zur Anwendung kommen sollten (S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Endres et al. 2012).

Kritikpunkte im Detail

Zur Prophylaxe von kardioembolischen Erkrankungen bei Vorhofflimmern werden Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt, deren Wirksamkeit gut belegt ist.

In den 29 Primär- und Sekundärpräventionsstudien (N=29) für Warfarin bei VHF waren insgesamt 28.044 Patienten eingeschlossen, das heißt, es handelt sich hier um viele kleinere Einzelstudien (Hart et al, 2007). Diese vergleichen sich mit 18.113 Patienten der RE-LY-Studie, die Zulassungsstudie für Dabigatran, oder 14.264 Patienten in der ROCKET-AF-Studie, der Zulassungsstudie für Rivaroxaban. Für das dritte neue orale Antikoagulans Apixaban liegen sogar zwei Zulassungsstudien vor, die zusammen 23.799 Patienten umfassen. Somit liegen für die neuen Substanzen wesentlich umfangreichere und konsistentere Studiendaten vor. Mittlerweile existieren auch Post-Marketing-Daten für Dabigatran, die insgesamt 1,1 Millionen Patientenjahre umfassen.

VKA interagieren mit verschiedenen Nahrungsmitteln und mit vielen Arzneimitteln.

Es muss erwähnt werden, dass VKA mit mindestens 50 anderen Arzneimitteln interagieren, darunter häufig verwendete Substanzen wie gängige Antibiotika, Schilddrüsenhormone, Metformin oder NSAR. Durch die VKA-bedingten Interaktionen mit zahlreichen Lebensmitteln wird die Lebensqualität der Patienten deutlich eingeschränkt.

Mit Dabigatran (Pradaxa®), einem direkten Thrombininhibitor, und Rivaroxaban (Xarelto®), einem Hemmer von Faktor Xa, stehen 2 neue Arzneimittel in der Indikation Prophylaxe von kardioembolischen Erkrankungen bei VHF zur Verfügung.

Seit November 2012 steht mit dem Faktor Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®) ein drittes Medikament zur Verfügung, dessen Studienlage bei der Abfassung der Stellungnahme der AKdÄ komplett publiziert und damit verfügbar war.

Die neuen Antikoagulantien haben in randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zu dem VKA Warfarin gezeigt, dass sie in der Reduktion des kardioembolischen Schlaganfalls nicht schlechter (Rivaroxaban 20 mg und Dabigatran 2 x 110 mg) oder geringfügig besser (Dabigatran 2 x 150 mg) wirksam sind.

Richtig ist die Darstellung der Non-Inferiority bezüglich Schlaganfallprävention für Rivaroxaban und die niedrige Dabigatran-Dosis. Dabigatran 2 x 150 mg dagegen führte zu einer statistisch hochsignifikanten Überlegenheit gegenüber dem VKA: HR 0,65 (95 % KI 0,520,81; p<0,0001). Dies bedeutet eine Reduktion des Schlaganfallsrisikos um 35% relativ und 0,6% (1,11 %/Jahr vs. 1,71 %/Jahr unter Warfarin) absolut. Ferner zeigte Rivaroxaban sowohl in der Safety as treated- als auch in der ITT-during treatment-Population eine signifikante Überlegenheit mit jeweils einer relativen Risikoreduktion von 21 % vs. Warfarin. Es ist anzumerken, dass es sich hier nicht um einen Vergleich mit Placebo handelt, sondern mit Warfarin, welches bereits eine Reduktion von etwa 66 % der Schlaganfälle erreicht. Hier von einer geringfügig besseren Wirkung zu sprechen, erscheint daher nicht adäquat. Darüber hinaus wurden intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen hochsignifikant für alle NOACs reduziert (und nicht etwas seltener, wie in den Empfehlungen der AkdÄ vermerkt wird). Eine relative Reduktion des Risikos für zerebrale Blutungen um mehr als 70 % ist ein bislang nicht für möglich gehaltenes Ergebnis. Angesichts der meistens desaströsen Folgen dieser Erkrankung (Mortalität ca. 4050 %) muss diese Überlegenheit der neuen oralen Antikoagulantien gegenüber den VKA besonders hervorgehoben werden. Gesundheitsökonomische Studien legen nahe, dass durch die Vermeidung dieser Komplikationen Einsparungen für das Gesundheitswesen möglich sind.

Allerdings gibt es auch Kritik am Design der Studien. So wurde der Vergleich zwischen Warfarin und Dabigatran nicht verblindet durchgeführt.

Der Vergleich der RE-LY-Studie und der ROCKET-AF Studie zeigt, dass die Verblindung in Studien mit Antikoagulantien ein potenzielles Risiko darstellt. In der ROCKET-Studie traten unverhältnismäßig zahlreiche Schlaganfälle im Übergang des verblindeten Studienteils zur offenen Weiterbehandlung auf. In der RE-LY-Studie wurden alle Endpunkte verblindet adjudiziert.

so dass die Studienergebnisse vermutlich nur eingeschränkt auf Patienten der täglichen Praxis übertragbar sind.

In die Studien wurden Patienten aller Risikograde eingeschlossen, wie z.B. in der RE-LY-Studie die Aufteilung der Patienten nach CHADS2-Score belegt: Jeweils ein Drittel der Patienten waren solche mit niedrigem, mittlerem oder hohem Schlaganfallsrisiko. Fast alle Patienten wiesen teilweise schwerwiegende kardiovaskuläre Begleiterkrankungen auf (die z.T. genau in Subgruppenanalysen untersucht wurden, wobei sich konsistente Ergebnisse belegen ließen). Bei der ROCKET-AF Studie wurden nur Patienten eingeschlossen mit einem CHADS2-Score von mindestens 2 (Mittelwert etwa 3,5). Bei diesen Patienten wird eine Antikoagulation, außer beim Vorliegen von Kontraindikationen, zwingend empfohlen.


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