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Gentherapie am Ovarialkarzinom

29.05.1998 - (idw) Universität Ulm

An der Frauenklinik der Universität Ulm wird die weltweit erste Studie zur Gentherapie des Ovarialkarzinoms durchgeführt.

Erste somatische Gentherapie am Ovarialkarzinom
Randomisierte klinische Prüfung an der Frauenklinik der Universität Ulm

Am 5. August 1997 wurde einer Patientin mit Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) zum ersten Mal ein Medikament in die freie Bauchhöhle verabreicht, das den Krebs an den Ursachen seiner Entstehung angreifen soll. Der Tumor hatte ein defektes p53-Gen. Durch die Behandlung, die an der Ulmer Universitäts-Frauenklinik (Ärztlicher Direktor Prof. Dr. Rolf Kreienberg) erfolgte, konnte dieses Gen im Tumor repariert werden. Damit ist erstmalig eine Gentherapie beim Ovarialkarzinom durchgeführt worden. Inzwischen haben sich weitere Patientinnen aus Süddeutschland entschlossen, an der ersten klinischen Prüfung dieser zukunftsweisenden Therapie teilzunehmen. Dabei sind insbesondere auch Sicherheit und Verträglichkeit zu untersuchen.

Das p53-Gen wacht über den unversehrten Zustand der Erbinformation in den einzelnen Zellen. Es wird durch "Stress" (zum Beispiel Schäden in der DNA oder Sauerstoffmangel) aktiviert. p53 hält entweder die Zelle in der Ruhephase des Zellzyklus an und erlaubt die Reparatur und Regeneration, oder es schickt die Zelle mittels Selbstmordprogramm in den programmierten Zelltod (Apoptose), bevor sie durch die eingetretenen Veränderungen eventuell degeneriert. Damit verhindert dieses Gen unkontrolliertes Wachstum entarteter Zellen und so die Krebsentwicklung.

Bei rund der Hälfte aller menschlichen Krebserkrankungen wird p53 durch Mutation in der Tumorzelle zerstört. Das gilt auch für etwa 50 Prozent aller Ovarialkarzinome. Betroffen davon ist zwar nur 1 von 70 Frauen; doch gilt der Eierstockkrebs andererseits als aggressivstes Karzinom des weiblichen Genitaltrakts. Er tritt bevorzugt ab Mitte 50 auf. Während seiner Entwicklung bleibt er lange symptomarm. Erst verhältnismäßig spät verursacht der Tumor Schmerzen. Die Krankheit wird infolgedessen meistens erst im fortgeschrittenen Stadium entdeckt. Es ist also wichtig, dieses Stadium wirkungsvoll behandeln zu können.

In jedem Fall muß das - vielfach schon ausgedehnte - Ovarialkarzinom unter Entfernung aller im Bauchraum vorhandenen Tumoren operiert und in der Regel anschließend chemotherapiert werden. Nur 25% der Patientinnen überleben 5 Jahre. Die an der Ulmer Universitätsfrauenklinik arbeitende Forschergruppe um PD Dr. Ingo Runnebaum, die sich seit mehreren Jahren bereits mit dem p53-Gen und seiner Funktion beschäftigt, schleust nun mit Hilfe modifizierter Viren (Adenoviren) das normale p53-Gen in die Tumorzellen ein. Dabei wird die Infektiosität der Viren, die von harmlosen Grippeviren abgeleitet werden, ausgenutzt. Den veränderten Viren fehlen diejenigen Informationen, die zu einer Selbstvermehrung erforderlich sind; wenn die Aufgabe erfüllt, die Tumorzelle infiziert und das therapeutische Gen abgeliefert worden ist, sterben sie ab. Der Virusrest wird von der Zelle zerlegt und entsorgt.

In einer weltweit ersten klinischen Prüfung der Phase I (Verträglichkeit, Pharmakokinetik) testen Runnebaum und Mitarbeiter derzeit in Kooperation mit dem amerikanischen Pharma-Konzern Schering-Plough/Essex Pharma sowie zwei Frauenkliniken in den USA diesen Gentransfer von p53. Bislang haben 32 Patientinnen diese Behandlung erhalten. Inzwischen werden auch Mehrfachdosen gegeben und die p53-Adenoviren an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in die Bauchhöhle eingebracht. In den Tumorzellen konnte regelmäßig das funktionierende p53-Gen nachgewiesen werden. Die Viren werden weder im Stuhl noch im Urin ausgeschieden. Da die Wiederherstellung des funktionsfähigen p53 die Angriffsmöglichkeit der Chemotherapie verbessert, sollen in Zukunft Gentherapie und Chemotherapie kombiniert werden. Die ersten Erfahrungen mit der Gentherapie sind erfolgversprechend und zeigen, daß diese Therapieform womöglich sogar unter ambulanten Bedingungen erfolgreich durchgeführt werden kann. Geplant ist nun eine randomisierte klinische Prüfung der Phase II/III, die voraussichtlich im Juli 1998 beginnen wird. Die teilnehmenden Patientinnen werden dann entweder die Standardtherapie oder diese Therapie plus Gentherapie erhalten. Durch den Ergebnisvergleich kann ermittelt werden, ob die zusätzliche Gentherapie den Behandlungserfolg verbessert.

An der Vorbereitung der ersten klinischen Untersuchung zur Gentherapie des Ovarialkarzinoms waren auch die Ethikkommission der Universität Ulm (Vorsitzender Prof. Dr. Uwe Brückner, Leiter der Sektion Chirurgische Forschung der Universität Ulm) sowie der Beauftragte für Biologische Sicherheit, PD Dr. Hans-Jürgen Schlicht, Abteilung Virologie) beteiligt. Das Regierungspräsidium Tübingen und die Kommission für somatische Gentherapie der Bundesärztekammer haben den Antrag geprüft und die Durchführung der Studie bewilligt. Patientinnen, die daran teilnehmen wollen, können sich an die Ulmer Universitätsfrauenklinik, Tel. 0731-50-27606, wenden.

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