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Neue Lebendimpfstoffe und Verfahren für die Gentherapie

15.12.1998 - (idw) Bayerische Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Im Bayerischen Forschungsverbund "Grundlagen gentechnischer Verfahren" (FORGEN), der 1996 gegründet wurde, kooperieren 13 Arbeitsgruppen aus verschiedenen Universitäten des Freistaates. Seit Mitte 1998 ist Prof. Dr. Jörg Hacker von der Universität Würzburg Sprecher dieses Verbundes, an dem auch die Alma Julia mit drei Projekten beteiligt ist.

Im FORGEN, der von der Bayerischen Forschungsstiftung finanziert wird, beschäftigen sich vier Projekte mit der Entwicklung sicherer Lebendimpfstoffe, neun Projekte mit der Entwicklung neuer Verfahren für die Gentherapie. Diese Schwerpunkte orientieren sich an neuen medizinischen Herausforderungen: Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation ist ein Drittel aller Todesfälle weltweit durch Infektionskrankheiten bedingt. Gegen die Erreger vieler bedeutender Infektionskrankheiten, wie Malaria, Cholera oder Ruhr, gibt es immer noch keine ausreichend guten und sicheren Impfstoffe.

Viele schwere Erkrankungen, wie die Duchennesche Muskeldystrophie, die Bluterkrankheit oder auch viele Krebsformen, sind auf Fehler im menschlichen Erbgut, also auf defekte Gene zurückzuführen. Mittels Gentherapie soll versucht werden, die gesunden Gene in die menschlichen Zellen zu transportieren, wo sie die Funktion der defekten Gene ersetzen und somit eine Krankheit heilen könnten. Im folgenden stellt UNI-INTERN die drei Würzburger FORGEN-Projekte vor.

Lebendimpfstoffe gegen Zellpiraten

Klassische Impfstoffe zeigen im allgemeinen nur wenig oder keine Schutzwirkung gegen sogenannte intrazelluläre Erreger. Diese zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Piratenart Körperzellen entern und sich in deren Innerem vermehren können. Zu dieser Erregergruppe gehören unter anderem viele Viren, einige hochgefährliche Bakterien, wie die Erreger von Ruhr, Typhus, Pest und Tuberkulose sowie die Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit.

Eine neue Art von Impfstoffen, die auf der Basis von abgeschwächten Bakterien entwickelt wurden, ließe sich aber gegen intrazelluläre Infektionskeime einsetzen. Dabei wird die genetische Information für die Antigene krankheitserregender Mikroorganismen so in die abgeschwächten Bakterien eingebaut, daß diese die fremden Antigene effizient produzieren und eventuell auch ausschleusen können. Derart veränderte Bakterien werden als rekombinante Lebendimpfstoffe bezeichnet, weil ihr Erbgut mit dem von anderen Bakterien "kombiniert" wurde.

Im Rahmen des FORGEN-Projektes arbeiten Prof. Dr. Werner Goebel und Dr. Ivo Gentschev vom Würzburger Lehrstuhl für Mikrobiologie an zwei Verfahren zur Herstellung von rekombinanten Lebendimpfstoffen. In Kooperation mit anderen Gruppen sollen dabei Lebendimpfstoffe entwickelt werden, die gleich gegen mehrere Krankheitserreger Schutz bieten. Eines der Verfahren birgt laut Prof. Goebel auch Möglichkeiten, um Impfstoffe gegen Tumoren zu entwickeln.

Breitband-Schutz vor Escherichia coli

Eng mit dem Projekt der Mikrobiologen sind die Arbeiten von Prof. Dr. Jörg Hacker und Dr. Inge Mühldorfer vom Institut für Molekulare Infektionsbiologie verbunden: Hier geht es um die Entwicklung neuer Impfstoffe gegen krankheitserregende Escherichia coli-Bakterien. Diese kommen als harmlose Besiedler des Darms bei Menschen und vielen Tieren vor. Haben sie jedoch zusätzliche Gene aufgenommen, können sie Harnwegsinfektionen, Blutvergiftungen, Durchfall und schwere Nierenerkrankungen auslösen.

Ein Problem bei solchen Infektionen: Es können sehr viele unterschiedliche Bakterienvarianten beteiligt sein. Deshalb streben die Würzburger Forscher nach einer Art Breitband-Impfstoff, der vor einer möglichst großen Anzahl unterschiedlicher E. coli-Typen Schutz bietet.

Um dieses Ziel zu erreichen, werden zum einen E. coli in ihrer krankmachenden Wirkung abgeschwächt. Sie können dann keine Infektion mehr verursachen, sind jedoch in der Lage, einen Schutz gegen die entsprechenden Infektionserreger auszulösen. Zum anderen bringen die Wissenschaftler in einen nicht krankheitsauslösenden Stamm von E. coli Gene ein, deren Produkte keine krankmachende Wirkung haben, aber eine Immunantwort in Gang setzen. Auf diese Weise wurden in einem Trägerstamm Bruchstücke von Giftstoffen produziert, die keine toxische Wirkung mehr hatten. Erste Versuche zeigen, so Prof. Hacker, daß diese neue Impfstrategie prinzipiell gangbar ist. Darüber hinaus wird untersucht, ob und wie derartige Impfstämme in der Umwelt überleben.

Foamyviren als Helfer bei der Gentherapie

Prof. Dr. Axel Rethwilm und Prof. Dr. Volker ter Meulen vom Institut für Virologie und Immunbiologie untersuchen in ihrem FORGEN-Projekt die Eignung von Foamyviren als "Genfähren" für die Gentherapie. Um fremde genetische Informationen auf Zellen oder Organismen zu übertragen, nutzen Wissenschaftler sehr häufig Viren. Diese eignen sich dafür besonders, weil sie nichts anderes sind als Spezialisten im Einbringen fremder, nämlich ihrer eigenen genetischen Information in Zellen. Unter den Viren bedient man sich vor allem der Retroviren, weil diese ihre Erbinformation in das Erbgut der infizierten Zelle integrieren und so ein dauerhaftes und stabiles Funktionieren des eingebrachten Gens gewährleisten.

Foamyviren sind eine Unterfamilie der Retroviren mit Eigenschaften, die sie zu einem idealen Kandidaten für den Einsatz in der Gentherapie machen. Dazu gehört unter anderem, daß die Foamyviren extrem viele Typen von Wirtszellen befallen können und daß sowohl die natürliche wie auch die experimentelle Infektion bei Tier und Mensch augenscheinlich harmlos verläuft. Zu diesen und anderen Fragestellungen führen die Würzburger Virologen Untersuchungen durch.

Die Wissenschaftler experimentieren auch mit einem sogenannten Suizidgen, das sie in das Erbgut des Foamyvirus eingesetzt haben. Suizidgene bergen den Bauplan für Proteine, die ein an sich harmloses Medikament in einen hochtoxischen Wirkstoff umwandeln können. Da diese Proteine im Fall der Foamyviren nur in sich schnell teilendem Gewebe, zum Beispiel in Tumorgewebe, gebildet werden, sollte sich nach der Gabe des Medikamentes der toxische Effekt vor allem gegen die Tumorzellen richten. Der prinzipielle Nachweis dieses Mechanismus in einer Zellkultur sei kürzlich gelungen, wie die Forscher mitteilen.

Weitere Informationen: FORGEN-Sprecher Prof. Dr. Jörg Hacker, Institut für Molekulare Infektionsbiologie der Universität Würzburg, Röntgenring 11, 97070 Würzburg, T (0931) 31-2575, Fax (0931) 31-2578, E-Mail:

j.hacker@mail.uni-wuerzburg.de
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