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Ausloesender Mechansimus fuer Darmkrebs am Weizmann

11.05.1999 - (idw) Weizmann Institut

Presseanfragen richten Sie bitte an Luba Vikhanski, Tel. 972 8 934 3855, E-mail rrluba@wisemail.weizmann.ac.il

Rehovot/Israel, 11. Mai 1999. Forscher am Weizmann
Institut haben einen molekularen Mechanismus entdeckt,
der Dickdarmkrebs verursachen kann. Der Bericht ueber die
Studie erscheint am 11. Mai in der Zeitschrift
Proceedings of the National Academy of Sciences USA.

Die Studie koennte eines Tages zur Entwicklung neuer
Behandlungsformen fuer diese Tumorart - moeglicherweise
auch andere Krebsarten - beitragen.

Die Entdeckung des neuen Mechanismus hat zwei scheinbar
nicht zusammenhaengende Fragen aus der Molekularbiologie
geloest.

Die erste betrifft eine wichtige Entdeckung, die vor
zirka zwei Jahren gemacht wurde: die Tatsache naemlich,
dass Darmkrebszellen oft aussergewoehnlich grosse Mengen
des Proteins Beta-Catenin enthalten. Beta-Catenin gilt in
Fachkreisen als eines der derzeit "heissesten"
Forschungsmolekuele. Es wurde ausserdem als
"Schwarzarbeiter" bezeichnet, da es gleich zwei wichtige
Aufgaben in der Zelle erfuellt. In seiner besser
erforschten Rolle verbindet sich Beta-Catenin mit
Adhaesionsmolekuelen - jenen Molekuelen also, die in der
Zellmembran liegen und den Zellen den Zusammenhalt
ermoeglichen. In seiner zweiten Rolle reguliert
Beta-Catenin die Aktivitaet von Genen im Zellkern. Bisher
war jedoch unklar, wie Beta-Catenin diese Aufgabe
wahrnimmt und welche Gene es kontrolliert.

Die zweite molekulare Frage dreht sich um das Gen Cyclin
D1 - ein wichtiger Regulator des Zellwachstums - das,
wenn es mutiert, als Onkogen wirkt, das heisst
krebsausloesend ist. Bei etwa 30 Prozent der
Darmkrebsfaelle sind die Werte des von diesem Gen
produzierten Proteins anormal hoch - ein Hinweis darauf,
dass Cyclin D1 bei der malignen Transformation eine Rolle
spielt. Das Gen Cyclin D1 von Darmkrebszellen zeigt
jedoch keinerlei Mutationen. Dies verblueffte die
Forscher, da gewoehnlich Onkogene nur in der mutierten
Form Krebs ausloesen.

Ein Team von Forschern unter der Leitung von Prof. Avri
Ben-Ze'ev von der Abteilung molekulare Zellbiologie des
Weizmann Instituts hat nun in Zusammenarbeit mit der
Gruppe von Dr. Richard Pestell vom Albert Einstein
College fuer Medizin in New York fuer beide Raetsel eine
gemeinsame Loesung gefunden.

Die Wissenschaftler fanden heraus, auf welche Weise
sowohl Beta-Catenin als auch Cyclin D1 bei der Entstehung
von Darmkrebs beteiligt sind.

Zunaechst steigen die Beta-Catenin-Werte ungewoehnlich
hoch an. Dies geschieht in einem von zwei
unterschiedlichen Szenarien. In einem Fall ist das
Beta-Catenin selbst mutiert. Im zweiten Fall findet sich
eine Mutation im Gen Adenomatoese Poliposis Coli (APC),
einem gut bekannten Tumor-Suppressor-Gen, das bei etwa 90
Prozent der Darmkrebsfaelle mutiert ist. Die wichtigste
Aufgabe von APC in der Zelle ist es, die Werte von
Beta-Catenin zu reduzieren. Wenn das APC-Gen jedoch
mutiert ist, akkumuliert Beta-Catenin in grossen Mengen
in der Zelle und dringt auch in den Zellkern ein. Dort
kann Beta-Catenin das Gen Cyclin D1 direkt aktivieren,
was zu einem ungewoehnlichen Anstieg in der Produktion
des Cyclin D1-Proteins fuehrt. Da Cyclin D1 ein wichtiger
Regulator fuer Zellwachstum ist, ist das Ergebnis
unkontrollierte Zellteilung. Diese fuehrt zu
Gewebswucherungen und Tumorbildung.

"In den meisten Faellen ist die Tumorbildung durch
mutierte Gene ausgeloest. Es war daher unklar, wie
vollkommen normale Kopien des Cyclin D1-Gens an der
Entstehung von Darmkrebs beteiligt sein konnten," sagt
Prof. Ben-Ze'ev. "Nun haben wir gezeigt, dass die
´verantwortliche` Mutation nicht beim Cyclin D1 selbst
auftreten muss, sondern in anderen Molekuelen vorkommen
kann, die das Cyclin D1 beeinflussen.

"Schon lange wollten wir und andere Wissenschaftler
wissen, welche Art von Signalen Beta-Catenin in die Kerne
von Krebszellen aussendet. Mit unserer Studie gelang es
uns, eines dieser Signale "abzufangen" und zu zeigen, wie
bestimmte Darmkrebsarten entstehen koennten."

Ben-Ze'ev und seine Kollegen haben auch gezeigt, wie
dieser krebsausloesende Mechanismus blockiert werden kann
- eine Erkenntnis, die eines Tages bei der Entwicklung
neuer Behandlungsformen nuetzlich sein kann. In einem
Versuch konnte die Aktivitaet des Cyclin D1 verringert
werden, indem eine nicht-mutierte Kopie des
Tumor-unterdrueckenden Gens APC in Darmkrebszellen
geschleust wurde. Das "gute" APC verringerte die
erhoehten Beta-Catenin-Werte und stoppte somit die
anormale Stimulation des Cyclin D1-Gens.

In einem anderen Experiment brachten die Forscher das
Adhaesionsmolekuel Cadherin in Darmkrebszellen ein. Es
ist bekannt, dass Cadherin sich mit Beta-Catenin an der
aeusseren Peripherie der Zelle verbindet. Durch diese
Verbindung wird Beta-Catenin vom Cadherin "abgefangen"
und kann deshalb nicht mehr in den Zellkern wandern und
die Produktion von Cyclin D1-Proteins uebermaessig
anregen. Ein Patentantrag fuer diese Methode wurde
bereits von Yeda Research and Development Co. - der fuer
Technologietransfer zustaendigen Firma des Weizmann
Instituts - gestellt.
Diese Art der Intervention koennte die Grundlage zur
spaeteren Entwicklung von Therapien fuer Darmkrebs
dienen, aber auch fuer Melanome und andere Krebsarten,
bei denen die Beta-Catenin-Werte anormal hoch sind.

Zum Forschungsteam von Prof. Ben-Ze'ev gehoeren der
Postdoktorand Michael Shtutman, der Graduierte Jacob
Zhurinsky und die Technische Assistentin Inbal Simcha.
Zur Gruppe von Richard Pestell in New York gehoeren
ausserdem Dr. Chris Albanese und der Graduierte Mark
D`Amico.

Waehrend diese Studie erarbeitet wurde, gelangte ein
anderes Forschungsteam, das von Dr. Frank McCormick an
der University of California in San Francisco geleitet

wird, unabhaengig zu aehnlichen Ergebnissen. Dies
unterstreicht nur die Bedeutung von Beta-Catenin und
Cyclin D1 bei Darmkrebs.

Prof. Ben Ze'ev ist Inhaber des
Lunenfeld-Kunin-Lehrstuhls fuer Zellbiologie und Genetik.
Die Studie wurde von der binationalen US-Israel
Wissenschaftsstiftung gefoerdert, von der
deutsch-israelischen Stiftung fuer wissenschaftliche
Forschung und Entwicklung (GIF), vom Kooperationsprogramm
fuer Krebsforschung, das vom deutschen
Krebsforschungszentrum (DKFZ) und vom israelischen
Wissenschaftsministerium unterstuetzt wird, sowie von der
Susan G. Komen Brustkrebs-Stiftung.
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