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BMBF-Leitprojekt zu den Ursachen der Osteoarthrose

16.11.1999 - (idw) Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Den Ursachen der Osteoarthrose, der chronisch fortschreitenden Zerstörung des Gelenkknorpels, will ein Verbund von neun Projektpartnern unter der Federführung des Pharmaunternehmens Hoechst Marion Roussel (HMR) sowie der Arbeitsgruppe "Knorpelforschung - Osteoarthrose" am Pathologisch-anatomischen Institut der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) auf die Spur kommen. Die Untersuchungen setzen bei Fehlfunktionen von Knorpelzellen auf genetischer Ebene an. Das Bundesforschungsministerium (BMBF) hat das Vorhaben unter 83 Bewerbungen im Wettbewerb "Molekulare Medizin" als eines von sechs Leitprojekten ausgewählt, die für fünf Jahre gefördert werden. Zur Finanzierung des Projekts sind bereits in der Anfangsphase insgesamt mehr als 50 Millionen Mark erforderlich, von denen das Pharmaunternehmen HMR über die Hälfte trägt. Mehr als 20 Mio. wird das BMBF als Starthilfe in den ersten fünf Jahren zur Verfügung stellen. Als Koordinatoren fungieren für die wirtschaftlichen Partner Dr. Eckart Bartnik (HMR) und für die klinisch-wissenschaftlichen Teilprojekte Dr. Thomas Aigner (Pathologisch-anatomisches Institut der FAU), die das Projekt auch vor zwei Jahren mit einer eingereichten Projektskizze initiiert haben.

Aus den BMBF-Fördermitteln gehen ca. 10 Millionen Mark nach Erlangen für die Teilprojekte, die am Lehrstuhl für Pathologie von Prof. Dr. Thomas Kirchner und am Lehrstuhl für Experimentelle Medizin I von Prof. Dr. Klaus von der Mark bearbeitet werden. Verbundpartner sind außerdem die Westfälische Wilhelms-Universität Münster, das Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit (GSF) in Neuherberg bei München, klinische Einrichtungen der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, der Johannes Gutenberg-Universität Mainz und der Universität Ulm sowie die Rummelsberger Anstalten der Inneren Mission e.V., zu deren Spezialgebieten die operative Behandlung von Arthrosepatienten zählt. Zu den beteiligten Unternehmen zählen neben HMR die Berliner Firmen BioTez und InViTeK sowie die Genome Pharmaceuticals Corporation, eine Biotech-Firma in München.

Die Volkskrankheit Arthrose fordert in Deutschland alljährlich zweistellige Milliardenbeträge allein für Arbeitsausfälle. Die betroffenen Gelenke werden steif und unbeweglich, und die Patienten haben chronische, zunehmend stärkere Schmerzen zu ertragen; als einzige Methode, das Übel an der Wurzel zu packen, bleibt derzeit der Einsatz künstlicher Gelenke. Mit dem Verbundprojekt wird der Versuch unternommen, Gene ausfindig zu machen, die den Krankheitsverlauf stoppen und Heilungsprozesse in Gang setzen können, wenn sie in ihrer Funktion angeregt oder gehemmt werden.


Vergleich von gesunden und kranken Gelenken

Arthrose tritt gehäuft bei älteren Menschen auf. Im Alter finden sich arthrotische Veränderungen der Gelenkknorpel bei fast jedem zweiten Bundesbürger; ein Fünftel davon, etwa 8 Millionen pro Jahr, ist behandlungsbedürftig. Die Gelenke seien abgenutzt, befand man früher: ein durch jahrzehntelange Beanspruchung verursachter, eventuell durch Fehlstellungen, Ernährungsgewohnheiten oder Überbelastung verstärkter, ansonsten aber praktisch unvermeidbarer Prozeß.

Fatalismus ist jedoch heute gegenüber dieser Erkrankung nicht mehr nötig. Aus dem Blickwinkel der molekularmedizinischen Forschung ist die fortschreitende Zerstörung von Knorpel und Gelenk keine "normale" Alterserscheinung, sondern eine Entgleisung. Anfänglich geringe Abweichungen stören das Gleichgewicht von Aufbau und Abbau des Gewebes, von Degeneration und Reparatur, und leiten so einen Teufelskreis ein, der schließlich das Gesamtsystem aus den Fugen hebt.

Die Ursachen der Osteoarthrose und damit den letzlich einzig sinnvollen Ansatzpunkt dafür, diese Krankheit rechtzeitig zu erkennen, effektiv zu behandeln und eventuell zu heilen, suchen die Forscher in der Funktionsweise der Gene, in den - normalen oder gestörten - Prozessen, die im Erbgut gespeicherte Informationen "anwenden", Baupläne in Produkte umsetzen. Alle Lebensprozesse werden durch solche Aktivitäten, Genexpression genannt, gesteuert. Die an arthrotischen Veränderungen beteiligten Gene ausfindig zu machen und die Störungen zu identifizieren, ist das erste gemeinsame Ziel der Partner des Verbundprojekts. Zu diesem Zweck ist der Vergleich zwischen erkranktem und gesundem Knorpel, die Analyse der differentiellen Genexpression, unverzichtbar. Verläuft die Suche erfolgreich, kann der Zerstörungsprozeß mit Hilfe neuer Medikamente womöglich nicht nur verzögert oder angehalten, sondern sogar umgekehrt werden.


Schwamm im Fasernetz: Die Knorpelmatrix

Gesunde Gelenkknorpel von Erwachsenen bleiben über Jahrzehnte reißfest und elastisch und damit funktionstüchtig und schmerzfrei. Die Reißfestigkeit beruht auf einem Geflecht von zähen Fasern, den Kollagenfibrillen. In dieses Netzwerk eingelagert sind mit Zuckerketten bestückte Makromoleküle, die Proteoglykane, unter denen das Aggrekan am häufigsten vorkommt. Aggrekanmoleküle bilden zusammen mit langkettigen Säuremolekülen große Aggregate, die sich mit Wasser wie ein Schwamm "vollsaugen". Aggrekan und Kollagen sind wesentliche Bestandteile der sogenannten Knorpelmatrix, auf der die Funktion des Knorpels beruht. Daß ein Gelenk Stöße abfedern kann, ist dem Ineinandergreifen der Komponenten dieses Verbundsystems zu verdanken.

Die Knorpelzellen oder Chondrozyten sind dafür zuständig, die Matrix zu erhalten und zu regulieren. Der ständige, in sich ausgeglichene Auf- und Abbau von Aggrekan und anderen Proteoglykanen im gesunden Knorpel gehört dazu. Diese Balance geht bei der Arthrose-Erkrankung verloren: Enzyme zerlegen deutlich mehr Aggrekanmoleküle, als neu gebildet werden. Mangelt es an Aggrekan, wird der Gelenkknorpel stoßempfindlicher; Belastungen treffen die Kollagenfasern härter, kleine Risse entstehen, und das Gelenk schwillt an. Auf die Anzeichen eines Ungleichgewichts reagieren die Knorpelzellen, indem sie Matrixkomponenten wie Aggrekan vermehrt produzieren - jedoch nicht dort, wo der "Nachschub" eigentlich dringend gebraucht wird, sondern in tieferen Knorpelschichten. In Oberflächennähe, wo die Matrix ihre Stabilität verliert, bis sie schließlich nachgibt und abgerieben wird, entstehen die Ersatzstoffe nur in verringertem Maße neu. Dies konnte vor allem durch die Erlanger Forschungsarbeiten der letzen Jahre gezeigt werden.


Träge oder fehlaktiv: Veränderte Knorpelzellen

Zwei Gründe für diese Mangelerscheinungen in arthrotischen Gelenken sind denkbar: die Knorpelzellen schränken ihre Produktion generell ein - oder sie stellen etwas anderes her als die Bestandteile, die die Matrix im Gleichgewicht halten könnten. Neuere Untersuchungsergebnisse u. a. aus der Arbeitsgruppe von Dr. Aigner sprechen eher für die zweite Möglichkeit. Eine wichtige These, die in dem Verbundvorhaben überprüft wird, ist deshalb, daß sich Knorpelzellen bei arthrotischen Gelenken in einen krankheitsspezifischen Typ umwandeln. Diese veränderten Chondrozyten sollten ein anderes Expressionsmuster - sozusagen eine andere Produktpalette - aufweisen als normal arbeitende Zellen in gesunden Knorpeln.

Bestätigt sich dieser Verdacht, geht es nicht nur darum, solche Muster in allen Details zu erfassen, die beteiligten Gene zu identifizieren und ihre Funktionen zu klären. Ausschlaggebend für die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen ist, daß die Faktoren aufgespürt werden, die die Zellen auf diese Abwege führen. Hier nämlich könnten neue Wirkstoffe gezielt gegensteuern und einen Selbstheilungsprozeß einleiten. Denn die krankhafte Veränderung von Knorpelzellen ist umkehrbar, wie Versuche gezeigt haben. Liefern die Zellen wieder ausreichend Materialien zum Aufbau der Matrix, so könnte der Knorpel sich regenerieren oder zumindest nicht weiter kaputt gehen.

Neue Medikamente zur Behandlung der Arthrose, die auf Erkenntnissen der Genexpressionsanalyse basieren, sollten den Abbaustoffwechsel eingrenzen, den Aufbaustoffwechsel fördern und damit dem Gesamtsystem Gelegenheit geben, sich neu einzupendeln. Dies ist allerdings nur vorstellbar, wenn die Zerstörung nicht allzu weit fortgeschritten ist. Deswegen ist es wichtig, ein diagnostisches Instrument zur Früherkennung der Arthrose zu finden. Eine solche Diagnose ist heute noch schwierig: kleine Risse zeigen sich zwar histologisch, doch läßt sich daraus nicht schließen, ob es sich um eine einmalige Verletzung, altersbedingte Degeneration oder den Beginn einer fortschreitenden chronischen Gelenkknorpelzerstörung handelt. Unter den Genen, deren Beteiligung am Krankheitsprozeß sich erweisen wird, suchen die Forscher deshalb einen "Marker", ein Erkennungszeichen für arthrotische Prozesse.


Roboter steuert Analyse

Der Umfang des Forschungsprogramms, das darauf abzielt, zwischen krankheitsauslösenden und krankheitsbedingten Abläufen und den Vorgängen in gesunden Knorpelzellen exakt unterscheiden zu können, läßt sich umreißen, wenn man bedenkt, daß in einer Zelle, je nach der Aufgabe des Zelltypus, zwischen zehn- und dreißigtausend Gene exprimiert werden. Bewältigen läßt sich der Aufwand, weil den Labors neuartige, vor kurzem entwickelte Methoden zur Verfügung stehen, die einen Teil der Arbeiten routinisieren und stark beschleunigen. So ermöglicht eine ausgeklügelte Robotor-gesteuerte Anaylsemaschine erst das Durchsuchen und Messen von mehr als einer Million Gensonden bei GPC in München. Die vorgesehene Etablierung der Arthrose-Forschungsgruppe ermöglicht, daß an diesem herausfordernden Projekt in Erlangen substantiell mitgearbeitet werden kann.

In Zusammenarbeit mit den Rummelsberger Anstalten läuft ein weiteres Teilprojekt am Pathologisch-anatomischen Institut, das sich mit Diagnose und Prognose im Frühstadium der Osteoarthrose befaßt. An diesem Institut besteht seit 1996 ein Forschungsschwerpunkt zum Thema Knorpelforschung-Osteoarthrose unter der Leitung von Dr. Aigner. Mechanismen der Regulation des Aggrekan-Gens werden am Lehrstuhl für Experimentelle Medizin I analysiert; Projektleiter ist PD Dr. Ernst Pöschl. Bereits die Vorläufereinrichtung des FAU-Instituts für Experimentelle Medizin, die Max-Planck-Arbeitsgruppe für Rheumatologie und Bindegewebsforschung, ging von einer Fehlfunktion der Knorpelzellen in arthrotischen Gelenken aus.

* Kontakt:

Dr. Thomas Aigner
Schwerpunkt Knorpelforschung- Osteoarthrose, Lehrstuhl für Pathologie
Krankenhausstraße 8 - 10, 91054 Erlangen, Tel.: 09131/85 -222857
E-mail: Thomas.Aigner@patho.med.uni-erlangen.de
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