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Neuer molekularer Schalter zur Blutdruckregulation identifiziert

10.03.2000 - (idw) Technische Universität München

Die Höhe des Blutdrucks wird entscheidend durch die Kontraktion (Zusammenziehung) des Gefäßmuskels bestimmt. Störungen der Gefäßmuskel-Kontraktilität führen zu Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit. Deshalb ist es von großer Bedeutung, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die für Kontraktion und Relaxation (Erschlaffung) des Gefäßmuskels verantwortlich sind. Wissenschaftler am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der TU München (Prof. Franz Hofmann) haben jetzt ein neues Protein identifiziert, durch dessen Aktivierung der Gefäßmuskel relaxiert und damit Blutgefäße erweitert werden könnten. Das könnte Grundlage für einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen sein.

Die Kontraktilität der Gefäßmuskelzellen wird durch Veränderung des intrazellulären Kalziumspiegels über die Zellgerüstproteine Aktin/Myosin gesteuert. Kalzium kann sowohl von außen durch Kalziumkanäle als auch aus Kalziumspeichern innerhalb der Zelle in das Zytoplasma gelangen. Stickstoffmonoxid (NO) moduliert als Signalmolekül die intrazelluläre Kalziumkonzentration, indem es durch Erhöhung der zellulären zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-Konzentration ein Phosphat-übertragendes Enzym, die cGMP-abhängige Proteinkinase (cGK), aktiviert. Am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der TU München konnte in einer früheren Arbeit gezeigt werden, dass durch Deletion des cGK-Gens Bluthochdruck hervorgerufen wird. Der genaue Wirkungsmechanis-mus der cGK war bislang jedoch nicht bekannt.

In einer neuen Arbeit haben Dr. Jens Schloßmann und Dr. Aldo Ammendola zusammen mit Prof. Franz Hofmann vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der TUM ein wichtiges neues Protein als Bindeglied identifiziert. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler in der renommierten Zeitschrift Nature vom 9. März 2000.

Das neu identifizierte Protein wird als IP3-Rezeptor-assoziiertes cGMP-Kinase-Substrat (IRAG) bezeichnet. Es weist keine Ähnlichkeiten zu bekannten Proteinfamilien auf. Die Phosphorylierung von IRAG durch cGK hemmt die Freisetzung von Kalzium in der Zelle und fördert dadurch die Relaxation der Gefäßmuskelzellen. In Zellkulturexperimenten wurde gezeigt, dass die Hemmung der Kalziumfreisetzung durch cGK nur bei gleichzeitiger Anwesenheit von IRAG erfolgt.

IRAG könnte nicht nur für die Relaxation von Gefäßmuskeln bedeutsam sein. Es gibt darüberhinaus Hinweise, dass IRAG eine wichtige Rolle im Zellwachstum spielt und möglicherweise ein Tumorsuppressor-Protein ist. Die modulatorische Wirkung von IRAG könnte somit auch Grundlage für einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Tumorerkrankungen sein.


Kontakt:
Prof. Dr. Franz Hofmann
Institut für Pharmakologie und Toxikologie der TU München
Tel: 089-4140-3260; Fax: 089-4140-3261
e-mail: Hofmann@ipt.med.tu-muenchen.de
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