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Medizinische Wirkstoffsuche im Massenverfahren

17.03.2000 - (idw) Eberhard-Karls-Universität Tübingen

In der kombinatorischen Chemie haben Tübinger Wissenschaftler die Nase vorn

Mit den Methoden der kombinatorischen Chemie lassen sich kontrolliert und reproduzierbar extrem hohe Anzahlen an unterschiedlichen Substanzen gleichzeitig herstellen. Diese so genannten Verbindungsbibliotheken werden bei der Suche nach neuen Wirkstoffen in der pharmazeutischen Industrie verwendet. In großangelegten Tests, den automatisierten Screenings, werden die Verbindungen auf ihre chemischen oder biologischen Eigenschaften hin untersucht. Die vielversprechenden Kandidaten bei der Wirkstoffsuche werden für weitere Untersuchungen herausgefiltert. An der Universität Tübingen arbeiten in den Arbeitsgruppen von Prof. Günther Jung im Institut für Organische Chemie und von Prof. Günter Gauglitz im Institut für Physikalische und Theoretische Chemie gleich mehrere Teams an der Weiterentwicklung der kombinatorischen Chemie und neuen Screeningmethoden. Die Forschungen in der "Automatisierten Kombinatorischen Chemie" (Leitung Prof. Jung und Priv.-Doz. Karl-Heinz Wiesmüller) und in der Entwicklung neuer Screeningmethoden "Librarian" (Leitung: Prof. Gauglitz) werden seit mehreren Jahren vom Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert. In Europa liegen die Tübinger in diesem Forschungsbereich an der Spitze. Dr. Jörg Rademann und Prof. Günther Jung wurden deshalb aufgefordert, den Stand der Forschungen und die Tübinger Entwicklungen für ein Sonderheft zur kombinatorischen Chemie der Zeitschrift Science darzustellen. Die Ausgabe erscheint heute, am 17. März 2000.

Als die kombinatorische Chemie Anfang der 90er Jahre startete, dachten viele Forscher, allein schon die Synthese sehr vieler, immer wieder neu kombinierter Verbindungen würde die Wirkstoffsuche für Medikamente stark erleichtern. Doch ist der Weg vom Austüfteln und Herstellen einer Verbindungsbibliothek bis zur Entwicklung eines wirksamen Medikaments immer noch lang und mühsam. Die Tübinger Forscher arbeiten nun an neuartigen, automatisierten Verknüpfungen der Herstellung, der Analyse und des Screenings der Verbindungen. Beim Screening nach Wirkstoffen wird getestet, ob sich eine der Testsubstanzen an ein bestimmtes Eiweiß, das für eine Krankheit bedeutsam ist, binden kann. Bei verschiedenen Verfahren sind die Stoffe dabei in einer Flüssigkeit gelöst oder an feste Polymerteilchen gebunden. In der Abteilung von Prof. Jung wird jedoch vor allem am Screening auf Oberflächen gearbeitet.

Der große Vorteil dieser Methode liegt darin, dass schneller und mit sehr kleinen Mengen von Eiweißen oder der Testsubstanzen gearbeitet werden kann. Die Zielproteine, zum Beispiel Enzyme oder Rezeptoren, für die ein Bindungspartner gesucht wird, sind sehr wertvoll. Deshalb wollen die Forscher nun versuchen mit Mengen im Nanoliterbereich, also einem Millionstel Milliliter, auszukommen. Die Methode ist auch für größere Eiweiße, Eiweißkomplexe und ganze Zellen geeignet. Dabei lässt sich etwa prüfen, ob Zellen des Immunsystems durch die Zugabe einer Testsubstanz aktiviert oder gehemmt werden. Die Oberfläche besteht aus Glas, die Verbindungen werden in kleinen Flüssigkeitströpfchen von einem Roboter zugegeben. In Tübingen werden derzeit von Dr. Roland Brock Glaschips entwickelt, auf denen Hunderte von Tests parallel auf der Fläche eines Fingernagels Platz haben und die außerdem mehrfach wieder verwendet werden können.

Bei der Kontrolle, ob die Bindung zwischen dem Zielprotein und einem potenziellen Wirkstoff funktioniert, ergeben sich weitere Probleme. Für andere Verfahren müssen die Testsubstanzen mit fluoreszierenden oder radioaktiven "Etiketten" versehen werden. Das ist aufwendig, kann das Testergebnis verfälschen und lässt daher kein Massenscreening von Substanzen zu. In der Arbeitsgruppe von Prof. Gauglitz wurde dagegen kürzlich eine Methode entwickelt, bei der keine besonderen Markierungen an den Testsubstanzen angebracht werden müssen. Bei dieser Technik wird - einfach gesagt - ein Lichtstrahl von unten auf Testsubstanzen auf einer Glasoberfläche gerichtet. Je nachdem, ob Zielprotein und neue Verbindung aneinander haften oder nicht, entsteht eine Schicht von unterschiedlicher Dicke. An der teilweisen Reflexion und Interferenz des Lichts lässt sich die gewünschte Bindung erkennen.

Die Forscher nehmen an, dass die kombinatorische Synthesechemie immer stärker an Bedeutung gewinnen wird, je mehr menschliche Gene und Eiweiße erkundet werden. Dann ergeben sich auch neue Ziele für die Auffindung von Wirkstoffen und die Entwicklung wirksamerer und verträglicherer Medikamente.

Nähere Informationen:

Dr. Jörg Rademann

c/o Prof. Dr. Günther Jung
Institut für Organische Chemie
Auf der Morgenstelle 18
72076 Tübingen
Tel. 0 70 71/2 97 87 14
Fax 0 70 71/29 52 46
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