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RUB-Mediziner züchten "knock-out"-Maus

07.06.2000 - (idw) Ruhr-Universität Bochum

Ein großer Schritt zur Aufklärung der Ursachen der Knochenkrankheit Lupus erythematodes (SLE) ist Bochumer Medizinern um Prof. Dr. Hans Georg Mannherz (Lehrstuhl für Anatomie und Embryologie) in Zusammenarbeit mit den Essener Zellbiologen (Leitung: Prof. Dr. Tarik Möröy) gelungen: Sie erzeugten eine Maus, der die Desoxyribonuklease 1 (Dnase 1) fehlt, und die Symptome des Krankheitsbildes von SLE aufweist.

Bochum, 07.06.2000
Nr. 149

Fortschritt in der Forschung zur Knochenkrankheit SLE
Den Ursachen von Lupus erythematodes auf der Spur
RUB-Mediziner züchten "knock-out"-Maus

Ein großer Schritt zur Aufklärung der Ursachen der Knochenkrankheit Lupus erythematodes (SLE) ist Bochumer Medizinern um Prof. Dr. Hans Georg Mannherz (Lehrstuhl für Anatomie und Embryologie) in Zusammenarbeit mit den Essener Zellbiologen (Leitung: Prof. Dr. Tarik Möröy) gelungen: Sie erzeugten eine Maus, der die Desoxyribonuklease 1 (Dnase 1) fehlt, und die Symptome des Krankheitsbildes von SLE aufweist. Anhand der so gewonnenen Erkenntnisse hoffen die Wissenschaftler, Ursachen wie Dnase 1 hemmende oder genetische Faktoren für die Krankheit herauszufinden und neue Therapieansätze, z. B. eine Dnase1-Substitution, entwickeln zu können. In ihrer Ausgabe vom 1. Juni berichtet die Fachzeitschrift Nature Genetics ausführlich über die Studie.

Kleine Ursache, große Wirkung: Wenn die Dnase funktioniert ...

SLE ist eine multifaktorielle Krankheit, bei welcher der allgemeine genetische Hintergrund eine wichtige Rolle zu spielen scheint - so sind Frauen zehnmal häufiger betroffen als Männer, und Asiaten und Afrikaner erkranken häufiger als Europäer. Die Krankheit hat in der Bundesrepublik eine Häufigkeit von 1 zu 1000, d.h. etwa 80 000 Personen sind betroffen. Verschiedene Umwelteinflüsse (wie Sonnenbestrahlung) scheinen wichtige Auslöser zu sein. Der Dnase 1 fällt im Zusammenhang mit der Erkrankung eine wichtige Rolle zu: Normalerweise wird sie vor allem von Drüsen des Verdauungstraktes abgegeben und hat dort unter anderem die Aufgabe, mit der Nahrung aufgenommene Desoxyribonukleinsäure (DNS) abzubauen. Darüber hinaus kommt sie im Blutserum vor, wird in hoher Konzentration von der Niere in den Urin abgegeben und scheint eine bedeutende Rolle in der letzten Phase des Programmierten Zelltodes (Apoptose) zu spielen, wo sie in den Extrazellularraum gelangte DNA abgestorbener Zellen abbaut.

... und wenn sie nicht funktioniert

Wenn diese enzymatische Aktivität fehlt, kommt es zur Anhäufung und längerer Verweildauer von Zellkernbestandteilen, die vom Immunsystem als Fremdkörper behandelt werden - der Organismus bildet Antikörper gegen körpereigene Zellkernbestandteile, so genannte anti-nukleäre Autoantikörper (ANAs). Diese ANAs sammeln sich an vielen Stellen des Körpers an, vor allem in Gefäßwänden, Gelenken, der Haut und der Niere, und können so die sehr vielgestaltige Krankheit SLE auslösen.

Gemeinsames Ziel: Knock-Out Mäuse

Die Wissenschaftler interessierte bei dem Projekt daher besonders die Funktion der Dnase 1 bei der Apoptose. Da es in Zellkultursystemen nicht möglich ist, die Rolle eines Proteins im komplexen Zusammenspiel eines Gesamtorganismus aufzuklären, schalteten sie das Enzym durch so genanntes "gene targeting" im Mausmodell aus. Das Herstellen solcher "knockout"-Mäuse wird erst seit einigen Jahren in nur wenigen Labors durchgeführt und setzt hohes technisches Know-how voraus - Voraussetzungen, die das Labor von Prof. Möröy bietet. Die Forschungsarbeit begann in Bochum: Dipl.-Biol. Markus Napirei (Abteilung für Anatomie und Embryologie) erzeugte die genetisch veränderten embryonalen Stammzellen, die dann in Essen zusammen mit Dr. Holger Karsunky und Branko Zevnik implantiert wurden. Um die Analyse des Phänotyps der Mäuse kümmerte sich in Bochum Dipl. Biol. Markus Napirei zusammen mit Dipl. Biol. Harald Stephan. Nicht zuletzt weil die Mäuse zur Entwicklung der Krankheitssymptome mindestens sechs bis acht Monate alt werden müssen, dauerte das Projekt insgesamt vier Jahre.

Ergebnisse belohnen die Geduld

Die Geduld hat sich jedoch gelohnt: Die Dnase 1-knockout-Mäuse zeigten zu einem hohem Prozentsatz ANAs und Glomerulonephritiden, d.h. Entzündungen der Nierenkörperchen. Bereits eine Verringerung der normalen Dnase 1-Aktivität reicht zur Auslösung des SLE aus, da auch heterozygote Tiere, wenn auch in etwas geringerem Maße, betroffen waren. Umgekehrt konnten die Wissenschaftler an einem kleinen Kollektiv Berichte der Literatur bestätigen, denen zufolge SLE-Patienten mit Nierenbeteiligung eine verringerte Dnase 1-Aktivität im Blutserum aufweisen. Klinische Studien sollen nun zeigen, ob alle Formen der Krankheit mit einer Verringerung der Dnase 1-Aktivität verbunden sind. Die Forscher begeben sich außerdem auf die Suche nach den Ursachen für die verminderte enzymatische Aktivität und hoffen auf neue Therapieansätze.

Gen-Zusammenspiel identifizieren

Diese Ergebnisse ergänzen frühere Untersuchungen aus England, bei denen andere Gene ausgeschaltet wurden. Gene, deren Produkte ebenfalls die Entfernung von DNS fördern, da sie Fresszellen stimulieren. An der Entwicklung der SLE-Erkrankung sind wahrscheinlich mehrere Gene beteiligt. Zukünftige Arbeiten sollen auch das Zusammenspiel der bis jetzt identifizierten verantwortlichen Gene untersuchen.

Weitere Informationen

Prof. Dr. Hans Georg Mannherz, Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität, 44780 Bochum, Tel. 0234/32-24553, Fax: 0234/32-14-474, Email: hans.g.mannherz@ruhr-uni-bochum.de

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